Wissenschaft im Dialog

Bisher hat die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) zwei Impfstoffe zugelassen: den des deutschen Unternehmens BioNTech in Kooperation mit Pfizer und den des US-Pharmakonzerns Moderna. Damit möglichst viele Menschen in kürzester Zeit geimpft werden können, muss der Impfstoff in großen Mengen produziert, abgefüllt und weltweit verteilt werden. 

BioNTech-Impfstoff braucht Ultrakaltlagerung

Eine weitere Herausforderung: Beide Impfstoffe müssen bei eisigen Temperaturen transportiert und gelagert werden. Der Impfstoff von BioNTech und Pfizer benötigt dazu Temperaturen von minus 70 Grad Celsius. Dazu sind spezielle Kühlvorrichtungen und Transportcontainer nötig. Nach dem Auftauen hält er sich für fünf Tage bei zwei bis acht Grad Celsius und kann für die Impfung verwendet werden. Das Vakzin von Moderna muss bei Temperaturen von minus 20 Grad Celsius gelagert werden, also einer Temperatur die auch ein herkömmlicher Tiefkühlschrank schafft. Bis zu 30 Tage bleibt er danach bei Kühlschranktemperaturen von zwei bis acht Grad Celsius haltbar. Warum sind bei der Kühlung der Impfstoffe so tiefe Temperaturen nötig? Und wie läuft die Großproduktion ab?

Bei kalten Temperaturen wird die mRNA langsamer abgebaut

Der Grund für die starke Kühlung liegt in der verwendeten Impfstoff-Plattform. Beide Impfstoffe basieren nämlich auf messenger RNA (mRNA). Eine mRNA oder Boten-Ribonukleinsäure ist eine Kopie eines Abschnitts des Erbguts, der DNA. Die mRNA enthält die nötigen Informationen, um bestimmte Proteine zu bilden. Die Impfstoffe verwenden eine mRNA, die den Bauplan des Spike-Proteins, eines Oberflächenproteins von Sars-CoV-2 enthält. Sobald der Impfstoff in den Muskel eines Menschen injiziert wurde, bilden spezielle Maschinen in den Körperzelllen, die Ribosomen, diese Spike-Proteine. Der Körper produziert quasi den Impfstoff selbst. Das Immunsystem erkennt die erregerspezifischen Antigene und startet eine Abwehrreaktion gegen das krankmachende Virus. Kommt es dann zum Kontakt mit Sars-CoV-2, ist das Immunsystem bereits vorbereitet und kann eine (schwere) Erkrankung verhindern. Beide Impfstoffe konnten in klinischen Studien zeigen, dass sie zu 94 bzw. 95 Prozent wirksam sind, also vor Covid-19 schützen. 

Der Nachteil dieses Verfahrens: Die zur Immunisierung verwendete mRNA ist instabil. Damit sie nicht zerfällt, bevor sie in den Zellen unseres Körpers ihre Wirkung entfalten kann, muss sie gekühlt werden.  

Das liegt zum einen an der chemischen Struktur der mRNA. Im Gegensatz zur DNA, deren Bausteine eine stabile doppelsträngige Helix bilden, liegt mRNA vorwiegend einzelsträngig vor. mRNA und DNA unterscheiden sich auch in ihrem Zuckergerüst. RNA besteht aus Ribose, DNA aus Desoxyribose. DNA fehlt also ein Sauerstoff-Atom. Das macht sie weniger angreifbar als mRNA. Außerdem enthält RNA den weniger stabilen Nukleotid-Baustein Uracil anstelle von Thymin. Diese Eigenschaften machen mRNA wesentlich instabiler als DNA. Deshalb enthalten die beiden Impfstoffe beispielsweise modifizierte RNA-Nukleotide, um die darin enthaltene mRNA stabiler zu machen.

Die (In-)Stabilität von RNA und DNA ist sinnvoll für ihre jeweiligen Aufgaben. Denn DNA ist unser Langzeitspeicher für Erbinformationen, mRNA dient als ein kurzlebiger Bauplan für Proteine. Die mRNA wird vernichtet, sobald ausreichend Proteine – im Fall des Impfstoffs Spike-Proteine – gebildet wurden. mRNA ist damit wie eine Snapchat-Nachricht, die nach kurzer Zeit automatisch entfernt wird. Werden neue Proteine benötigt, macht der Körper einfach eine neue mRNA-Kopie der DNA. 

Eine Kapsel schützt die fragile mRNA im Impfstoff

In unserem Körper und in unserer Umgebung gibt es spezielle Enzyme, die RNasen, die RNA rasch abbauen. Solche RNase arbeiten besser je wärmer es ist. Tiefe Temperaturen können solche Abbauprozesse verlangsamen. Das ist auch ein Grund, warum man frische Lebensmittel gekühlt lagert. Neben der Kühlung schützt eine Kapsel aus Fett-Tröpfchen die im Impfstoff enthaltene mRNA vor den RNasen. Die Hersteller haben außerdem die mRNA in den Impfstoffen chemisch so verändert, dass sie stabiler ist. 

Fazit: Die mRNA-Basis des Impfstoffs ist Grund für die gekühlte Lagerung. Denn mRNA ist einerseits instabil und wird andererseits schnell von RNasen abgebaut. Damit das nicht passiert bevor der Impfstoff die Immunantwort des Körpers bewirkt hat, muss er gekühlt werden.

Die genaue Zusammensetzung beider Impfstoffe unterscheidet sich. Daher haben sie unterschiedliche Temperaturanforderungen. Der Impfstoff von BioNTech und Pfizer toleriert voraussichtlich auch wärmere Temperaturen. Bisher fehlen aber noch die Daten, um das zu belegen. 

So wird der mRNA-Impfstoff hergestellt

Um die mRNA für den Impfstoff zu produzieren, werden in einem ersten Schritt Bakterien in großen Bioreaktoren vermehrt, denen zuvor gentechnisch ein Teil der Virus-DNA eingefügt wurde. Dieses DNA-Plasmid benötigen die Hersteller*innen als eine Blaupause. Tötet man die Bakterien anschließend ab, werden diese DNA-Ringe in großer Anzahl frei. Mithilfe eines speziellen Enzyms, der RNA-Polymerase, wird die DNA in die mRNA umgeschrieben. Anschließend muss die mRNA isoliert, also von anderen Substanzen im Reaktionsgemisch getrennt, werden. Darauf folgt die Formulierung, die Herstellung des fertigen Impfstoffs: In großen Mischapparaturen wird die aufgereinigte mRNA mit speziellen Fettmolekülen verpackt. Die so entstehenden Kapseln müssen die richtige Zusammensetzung von mRNA und Lipiden haben und dürfen weder zu groß noch zu klein geraten.

Solche Lipid-Nanopartikel bilden eine Schutzschicht um die fragile mRNA und sorgen dafür, dass sie nicht zu schnell vom Körper abgebaut wird. Sie helfen außerdem dabei, dass die Körperzellen die mRNA aufnehmen. Die Schutzhülle um die mRNA ist ein weiterer Grund für die niedrige Lagertemperatur der Impfstoffe. Denn die Lipid-Nanopartikel können bei Raumtemperatur miteinander verkleben und somit Aggregate bilden. Das kann dazu führen, dass der Impfstoff seine Wirkung verliert. 

Zuletzt wird der Impfstoff steril in Glasampullen abgefüllt, verpackt und in einem logistischen Großakt an die Impfzentren ausgeliefert. Damit dort ausreichend Impfstoff-Dosen ankommen, haben die Unternehmen schon vor Zulassung ihrer Impfstoffe die eigenen Produktionskapazitäten ausgebaut, Produktionsstätten auf die mRNA-Technik umgerüstet und Kooperationen mit Zulieferern und anderen Firmen beschlossen. 

 

Bei der Beantwortung der Frage hat uns Prof. Dr. Olivia Merkel vom Fachbereich Pharmazeutische Technologie an der Ludwig-Maximilians-Universität München geholfen. Dort forscht sie selbst an RNA-Hüllen aus Polymer- und Lipidnanopartikeln.

Redaktion: Sina Metz

 

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